为红斑狼疮靶向医治供给重要依据 
 

近日，上海交通大学医学院附属仁济医院中澳个体化免疫学联合研讨中心澳方主任卡罗拉·维努埃萨（Carola Vinuesa）教授联合多国科研团队，在《天然》杂志发表题为《TLR7功用获得变异导致系统性红斑狼疮》的研讨论文。该研讨初次报导了TLR7单基因遗传变异能引发狼疮，提醒了Toll样受体打破B细胞免疫耐受的新机制，为靶向药物医治供给了重要理论支撑。

仁济医院中澳研讨团队重要成果在《天然》杂志刊发

系统性红斑狼疮是一种慢性系统性本身免疫病，临床表现多样，可累及多器官，严峻时能致人逝世。我国狼疮患病率约为1/‰，覆盖人数愈百万。该疾病目前仍缺少有用彻底治愈手段，广泛使用的免疫抑制剂疗法常引起副作用，给患者和家族带来极大担负。

儿童红斑狼疮一直是本身免疫病研讨领域的热点，大量研讨提示遗传风险要素与该病的产生密切相关。由卡罗拉·维努埃萨教授牵头的多国联合研讨团队在对一位狼疮患儿进行全基因组测序时，发现她携带了TLR7基因的稀有错义骤变。该患儿没有家族遗传史，7岁发病且具有严峻临床表型。此次判定出的TLR7变异是新发骤变，患者爸爸妈妈均不携带，为国内外初次报导。

TLR7基因编码的蛋白Toll样受体7（TLR7）是一种模式识别受体，能感知来自病毒或宿主的单链RNA，是免疫系统的重要防地。鸟苷（guanosine）是本身核苷酸的重要组成部分，也是TLR7的重要配体。

研讨发现，患者所携带的TLR7变异能显著增强免疫细胞对本身核苷guanosine的敏感性，使其不能有用区分病毒和自我，过错地将本身安排识别为异物并对其发起进犯。

课题组进一步通过基因工程小鼠模型发现，TLR7变异阻挠了免疫系统对滤泡外本身反响性B细胞的有用清除，导致本身抗体大量产生，加剧了狼疮疾病的产生和展开。

虽然TLR7变异或许只在少数狼疮患者中呈现，但研讨表明TLR7过度激活是系统性红斑狼疮的重要表征。TLR7的激活失调在多种本身免疫性疾病中产生，特别是系统性红斑狼疮。

中澳个体化免疫学联合研讨中心一起主任、上海风湿病学研讨所所长及上海市风湿与免疫疾病临床医学研讨中心主任沈南教授也参与了这一重要的世界协作研讨。为促进这一重大科学发现的临床转化，近期他带领的研讨团队环绕TLR7这一关键的药物靶点及相关致病通路，展开了多个创新药物的临床试验。

其中，包括与中科院上海药物研讨所协作使用自主研发的水溶性青蒿素衍生物SM934 展开针对狼疮患者的II期临床医治研讨。

此外，还与诺华生物医学研讨中心协作挑选验证SLE等多种本身免疫性疾病一起的TLR7通路异常活化的分子标志物，并在此基础上展开根据精准分型的新式临床试验，该团队将使用前期成功挑选并结构优化小分子TLR7高效拮抗剂，牵头展开针对多种本身免疫病的II期世界多中心临床研讨。

中澳联合研讨团队旨在使用基因组学解密本身免疫性疾病，以世界前沿研讨领域为出发点，实现“人-动物模型-精准医治”的良性循环，促进临床研讨与转化使用。

上海交通大学医学院附属仁济医院中澳个体化免疫学联合研讨中心卡罗拉·维努埃萨教授为本文的通讯作者。