有用按捺致病性大肠杆菌引发尿路感染新机制 
 

日前，南开大学科研团队的一项研讨提醒了尿路致病性大肠杆菌致病进程中关键的囊泡逃逸环节分子机制，并发现使用AccellsiRNA技能搅扰宿主磷酸盐转运蛋白PIT1可以有用按捺感染。这一发现为医治尿路感染这一痼疾供给了新的思路。介绍该工作的论文发表于世界闻名学术期刊《细胞通讯》（CellReports）上。

尿路感染是一种严重影响患者生活质量的多发性常见病，其发病率仅次于呼吸道和消化道感染，即便在抗生素医治后，仍有30~50%的患者出现反复性发作。致病性大肠杆菌是引发尿路感染的“元凶巨恶”，它首先经过膀胱上皮细胞特有的梭状囊泡侵染膀胱上皮细胞。梭状囊泡在生理功能和免疫功能两方面都具有胞吐的特征。为防止被胞吐清除，致病性大肠杆菌需要从梭状囊泡逃逸进入细胞质，并在单克隆基础上大量复制构成含有一万个细菌以上的细胞内细菌群落，然后使得致病性大肠杆菌在膀胱上皮细胞成功定植并引发疾病。一起，抗生素难以渗透这些细菌群落，这也增强了该菌的耐药性。

“因此，尿路致病性大肠杆菌从梭状囊泡逃逸到细胞质中是其致病进程的关键环节，此前它的分子机制尚不清楚，这是咱们这项工作的首要着力点和突破口。”论文通讯作者、南开大学泰达生物技能研讨院教授冯露说。

南开研讨团队使用细胞模型、小鼠模型以及分子生物学等技能手段，发现了致病性大肠杆菌经过感知宿主免疫反应，表达一个外膜磷脂酶PldA来损坏宿主梭状囊泡膜然后介导其逃逸。致病性大肠杆菌感染经过TLR4/NF-κB通路上调宿主细胞的磷酸盐转运蛋白PIT1的表达。PIT1坐落梭状囊泡膜上，将磷酸盐转运到细胞质中。PIT1表达的上调降低了梭状囊泡内的磷酸盐浓度。致病性大肠杆菌的PldA经过双组分体系PhoBR呼应梭状囊泡中的低浓度无机磷环境，损坏囊泡膜，介导尿路致病性大肠杆菌从梭状囊泡内逃逸到细胞质中。体内敲降PIT1可阻断膀胱上皮细胞中致病性大肠杆菌逃逸梭状囊泡这一途径，按捺小鼠膀胱中细胞内细菌群落的构成，然后保护小鼠免受致病性大肠杆菌的感染。

“咱们的研讨提醒了由宿主蛋白PIT1介导的致病性大肠杆菌逃逸梭状囊泡这一细菌致病关键步骤的分子机制，并使用AccellsiRNA技能在小鼠体内证明搅扰PIT1表达可以降低致病性大肠杆菌在小鼠膀胱组织的定植，按捺尿路感染的发生。”冯露介绍，AccellsiRNA是一种老练的可应用于人体的RNA搅扰医治办法，因此这项工作既发现了一个新的药物靶点，又证明了使用较老练的技能完成医治的可行性。

该研讨在其致病机制上的新发现为医治这一痼疾供给了新的思路，《细胞通讯》也一起刊发了美国贝勒医学院和斯坦福大学科学家编撰的评论文章。他们认为这一发现具有重要的理论立异性和应用价值，未来可以经过开发针对于这一病原菌和宿主之间相互作用机制的药物小分子来医治和防备尿路感染。

南开大学博士后庞羽、生命科学学院副教授程志晖、泰达生物技能研讨院博士生张思为论文的第一作者，泰达生物技能研讨院教授冯露、王磊为论文的一起通讯作者，南开大学人民医院转化医学研讨院教授朱思伟为一起作者。该研讨得到国家科技严重专项、国家自然科学基金项目、国家重点研制计划等项目赞助。