揭秘BMP信号通路在DIPG中的抑癌效果机制 

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充满内生型脑桥胶质瘤（DIPG）是最常见的脑干胶质瘤，因位于桥脑内，呈弥散内生型成长，因而不易手术切除且现无有用医治手法。该类肿瘤高发于儿童，两年生存率小于10%，对患儿家庭形成极大的心思伤害和经济负担。因而，DIPG一向是全球研讨热点和难点。首都医科大学隶属北京天坛医院张力伟教授团队一向致力于脑干胶质瘤的科学研讨，推进脑干胶质瘤的精准医治。此前团队已获得多项国际性抢先的科研成果：首次发现脑干胶质瘤PPM1D基因功能获得性骤变（Nature Genetics 2014）；开发脑干胶质瘤的脑脊液液体活检（Acta Neuropathologica 2019）；完成迄今最全面的脑干胶质瘤多组学图谱整合研讨（Nature Communications 2020）等，本研讨是张力伟教授团队多年扎根脑干胶质瘤研讨范畴后的又一项重大突破。

2022年8月1日，国际顶尖学术期刊《Nature Cancer》在线宣布了国家神经体系疾病临床医学研讨中心/国家神经医学中心/首都医科大学隶属北京天坛医院神经外科张力伟课题组与清华大学生命科学学院郗乔然课题组协作的科学研讨。研讨论文标题为"Context-dependent tumor suppressive BMP signaling in Diffuse Intrinsic Pontine Glioma regulates stemness through epigenetic regulation of CXXC5"。该研讨体系性阐述了BMP信号通路在ACVR1野生型，H3.3K27M骤变型DIPG中的抑癌效果，获得我国在世界范围内该肿瘤范畴的重大成果。首都医科大学隶属北京天坛医院张力伟教授、清华大学生命学院郗乔然副教授为论文的一起通讯作者。

在约80%的DIPG中，组蛋白H3.1K27M和H3.3K27M 骤变是肿瘤发生的驱动要素。而其间H3.3K27M骤变患者预后最差，H3.1K27M 骤变患者则有相对更长的生存期，两个DIPG亚群同属一种肿瘤确有着不尽相同的致病机理和临床特征。北京天坛医院副院长、国家神经体系疾病临床医学研讨中心副主任张力伟教授团队结合多年的临床和研讨经历，与清华郗乔然教授团队协作，提出了别离研讨这两个DIPG亚群的致病机制和潜在的创新医治策略。

骨形状发育蛋白（BMP）信号通路会依据肿瘤微环境行使其按捺或促进肿瘤的效果。ACVR1骤变与H3.1K27M骤变形成BMP信号通路自激活，并一起促进约占比20%的DIPG亚群肿瘤的开展，但BMP信号通路对占比60%的ACVR1野生型，H3.3K27M骤变型 DIPG亚群的影响仍未知。

张力伟教授介绍说，此项研讨首次体系性地论说BMP信号通路在ACVR1野生型，H3.3K27M骤变型充满内生型脑桥胶质瘤中的抑癌效果（图1）。首先，结合生物信息学分析技术和试验验证，研讨人员发现在ACVR1野生型、H3.3K27M骤变型DIPG中，高表达的BMP信号通路拮抗因子CHRDL1是形成其BMP信号通路反常下调的原因。高表达的CHRDL1不只和不良预后正相关，而且试验证明CHRDL1是DIPG的促癌因子。下一步，研讨人员要点探求了BMP信号通路在此DIPG亚群中发挥抑癌效果的分子机制：即激活BMP信号通路驱使此DIPG亚群退出干细胞状况，促进细胞分解，引起细胞周期停滞和细胞凋亡。而且，研讨人员鉴定出BMP信号通路经过表观遗传调控下流靶基因CXXC5发挥抑癌效果。最终，经过药物挑选的方法，研讨人员找到了能够激活此DIPG亚群中BMP信号通路并可能作为医治DIPG的小分子药物——Dacinostat。

图1：BMP信号通路按捺H3.3K27M ACVR1 WT DIPG模式图

该研讨不只体系论说了BMP作为抑癌信号通路在充满内生型脑桥胶质瘤中的效果机制还报导了DIPG潜在的新型医治药物靶点，为进一步提醒DIPG发生开展机制奠定了理论基础，为未来DIPG的药物挑选、开发新型医治手法等提供了新思路。

依托国家神经疾病医学中心、国家神经体系疾病临床医学研讨中心等重要渠道，首都医科大学隶属北京天坛医院神经外科将持续深入开展脑干和颅底肿瘤的基础及临床转化研讨，不断推进脑肿瘤的精准医治以最终惠及患者，完成脑科学、脑医学的长远综合开展。