阿尔茨海默病“奠基性”论文涉嫌造假

近来，权威学术期刊《科学》宣布了一篇引起业内轰动的调查报道，文章揭露了阿尔茨海默病研讨范畴的一篇重磅论文涉嫌造假；而这篇宣布于2006年、引用次数高达近2300次的论文，曾被外界长期解读为阿尔茨海默病范畴“奠基性”的研讨。这座被学术不端的学者精心设计的“海市蜃楼”，是否影响了十余年来的临床、学界研讨和药物研发？阿尔茨海默病的医治前景又将怎么？

这篇名为《大脑中特定的β淀粉样蛋白会损害记忆力》的论文于2006年宣布于顶尖期刊《天然》上，榜首作者是美国明尼苏达大学的研讨者西尔万·莱斯内，他声称在实验鼠的大脑中首次发现并别离出了一种Aβ淀粉样蛋白亚型——Aβ*56寡聚物，并认为这种物质或许致使年青的实验鼠痴呆，以此阐明Aβ是阿尔茨海默病的致病原因，为“β淀粉样蛋白假说”提供了重要证据。

《天然》杂志官网截图

阿尔茨海默病（Alzheimer Disease，简称AD）是一种退行性中枢神经系统疾病，俗称“老年痴呆症”，常发于老年人群体。事实上，阿尔茨海默病被发现的116年来，科学家和医生至今仍未找到致病的“元凶巨恶”；不过，上世纪90年代提出的“β淀粉样蛋白假说”（以下简称“Aβ假说”），至今依然是阿尔茨海默病几大主流的发病机制假说之一。该假说认为，脑安排中的Aβ斑块是导致这种疾病的主要原因，而莱斯内的发现正属于Aβ假说的一部分。

《科学》在请两位独立图画分析师审查后，证明论文中一些蛋白质免疫印迹的实验结果图片有明显剪切和张贴的痕迹（图源《科学》杂志）

这样一篇被称为“奠基性”的论文被质疑造假，外界有声响责备，莱斯内团队将阿尔茨海默病的致病机理研讨和药物研发驶向了错误的航道。可是，一篇造假论文能否让医学界此前16年的尽力和投入付诸东流，乃至推翻这个范畴的根底？多位业内人士近来公开表明，无论是阿尔茨海默病的临床、学术研讨，仍是药品研发，遭到这次造假事情的影响都相当有限。首都医科大学宣武医院神经内科主治医师、我国阿尔茨海默病协会青年委员秦琪解释：“首先，关于阿尔茨海默病的致病假说许多，只不过Aβ假说是比较有名的；第二，即使曝出Aβ*56寡详细的研讨有一定问题，但Aβ假说仍是合理的，寡详细有许多种类型，Aβ*56只是其中一种；第三，其实现在临床上咱们医治阿尔茨海默病用的药物，包含近年来新研发、通过临床三期的药物，其实跟Aβ*56是毫无关系的，所以不会影响现在的医治，也不会影响未来一些药物的上市。”

也便是说，业内此次“打假”，只触及Aβ*56这一种寡聚物结构，而并不是推翻Aβ假说。秦琪另提到，我国老年保健协会阿尔茨海默病分会（ADC）在2021年制定了首个阿尔茨海默病诊疗循证指南，供临床医生运用，但Aβ*56却并未在指南中“现身”。秦琪表明：“被写进指南的是Aβ*42和Aβ*40，咱们用脑脊液中Aβ*42和Aβ*40的份额去确诊阿尔茨海默病。所以有关Aβ*56的这篇论文涉嫌造假的事情，关于撼动Aβ假说的位置，包含关于临床确诊来说，其实没有那么大的影响。”

不过，长期以来，业界关于阿尔茨海默病的制药靶点一般集中在病理机制的下游——Aβ假说盛行，随之而来的便是药物研发被Aβ假说“独占”；特别是在这篇造假论文的“火上加油”下，其他假说的支撑者和相关研讨曾一度被边缘化。据公开统计，自2006年到2021年，NIH（美国国立卫生研讨院）关于“淀粉样蛋白、寡聚体、以及阿尔茨海默病”研讨的经费从几乎为零，陡增到了近3亿美元；本年度，NIH在触及淀粉样蛋白的项目上花费了约16亿美元，约占阿尔茨海默病总资金的一半。上海中泽医药科技有限公司联合创始人、CEO周显波介绍：“我个人的看法是，Aβ假说本身、而不是这篇论文，对这个范畴的影响是非常大的。由于它被提出以后，大药厂几乎就主要在做基于Aβ假说的药物研发。当然，这个理论到现在为止还没有被证明有用，FDA（美国食品药品监督管理局）2021年同意了一款基于Aβ假说所研发的新药物阿杜卡玛单抗，但也备受争议，所以咱们也很期待将来能够看到证明Aβ假说更有用的效果。实际上，在这次论文造假事情之前，咱们现已意识到，Aβ假说有许多问题，可是由于全体研发经费的不足，Aβ假说对范畴的独占比较严重，过去很长一段时间，许多其他的假说得不到有用支撑。现在咱们意识到这些问题，这样未来各式各样的假说都有机会得到一些支撑和验证。”

关于阿尔茨海默病的致病机制，除了Aβ假说，学术界还提出胆碱能假说、炎症假说、tau蛋白假说，线粒体反常假说、突触损伤假说等等。周显波坦言，此次学术造假风波，让“多元论”成为业界重视的焦点，或将导致药物研发端产生改变。周显波说：“Aβ假说本身是一个好的假说，但实际上在成药方面或许有许多局限性，所以整个范畴现已在开端做其他方面的一些布局，咱们满怀希望，在不久的将来或许有一些更好的突破。所以从这个角度来讲，这篇论文被发现造假，某种意义上也不是坏事，由于它更能启发相关范畴去寻觅更多的假说，并寻觅更多的机制去测试更多的假说，看看对患者是否真正有帮助。”

秦琪同样认为，拓展“致病机制”这个源头，再依据多元的靶点开展药物研发和临床试验，阿尔茨海默病的医治前景仍是乐观的。秦琪说：“我信任总有一天咱们会找到一款药或者是一种医治方法，能够去干涉这个疾病。可是换一种角度，咱们不一定要把一切的重心都放在找药物上，养成良好的日子方法去防备这个疾病，或者在刚刚发现病症的时分就去干涉它，也会减少病况加剧以及后期的负担。”

秦琪介绍，考虑到现在全球范围内能够防治阿尔茨海默病的药物依然极为有限，当时应对这一疾病的最好办法便是“前期防备、前期确诊、前期医治”：防备方面，要养成低盐、低脂的饮食习惯，每天进行低强度的有氧练习，以及恰当进行脑力活动；此外，操控好意脑血管疾病、糖尿病等“共病”的发作，也是在下降罹患阿尔茨海默病的危险。而“前期确诊、前期医治”方面，假如患者在疾病前期就被发现，通过40赫兹电影响、认知练习等非药物干涉，以及一定的药物医治，是有一定或许性使患者毕生维持在病况安稳的时间窗口的。秦琪表明：“有家族病史的人；以及一些患者前期现已呈现了顾此失彼、爱忘事儿，乃至影响到自己的日常日子，或者是自己的爱忘事儿通过他人提示之后也没有办法记起——呈现这样的状况后，一定要到门诊进行筛查，假如在前期得以操控，是有50%的几率不会再进一步发展的。在确诊后也尽量前期医治，现有的药物也能够推迟疾病的发展，让老年人有一个比较好的认知状态、度过一个欢喜的晚年。”