肌萎缩性侧索硬化症（ALS）是一种致命的神经退行性疾病，也称渐冻人，属于罕见病，其特征是运动神经元逐渐退化、死亡。2014年风靡全球的冰桶挑战，让更多人知道这种罕见疾病，同时募集善款帮助治疗的目的。英国著名物理学家霍金，不仅在科学界有着极大贡献,同时也是存活最久的渐冻人症患者。 NK细胞（自然杀伤细胞）是一类重要的固有免疫细胞 ，占外周血淋巴细胞的2％ ～18％ ，该细胞通过直接杀伤靶细胞，在机体早期抗肿瘤 、抗病毒中发挥重要作用。另外NK细胞活化后可产生多种促炎性细胞因子以及免疫抑制性细胞因子 ，对固有和适应性免疫应答发挥重要的免疫调节作用。

 

队列研究表明ALS患者外周血的NK细胞数量增加，但是关于NK细胞在ALS中免疫调节作用尚未清楚。

 

2020年4月14日意大利罗马萨皮恩扎大学生理学和药理学系Cristina Limatola研究团队在Nature Communications杂志上发表文章揭示了NK细胞在ALS 中引起运动神经元变性的具体机制。

 

研究人员在ALS死亡后的脊髓和大脑运动皮层的组织样本中检测到自然杀伤细胞(NK)水平的升高，而在对照组中并无这种变化。这证实了外周免疫细胞可进入ALS患者的脑实质中。

 

研究人员利用hSOD1G93A转基因小鼠模型(ALS疾病模型)的运动皮层发现在疾病早期NK细胞处于高水平，随后逐渐降低。到底是什么让外周系统的NK 细胞进入到大脑中。通过CCL2阻断抗体后NK细胞水平降低，表明大脑运动皮层募集NK细胞主要是依赖于趋化因子CCL2。那么降低NK细胞水平释放是否改善相关症状。抗 NK1．1 抗体清除体内 NK细胞后运动障碍发作延缓、平均生存时间增加。这些结果就表明NK细胞可能在ALS的疾病进程中发挥作用。

 

NKG2D是固有免疫系统中一个重要的激活性受体,与配体结合后可以激活NK细胞，并杀伤具有NKG2D配体表达的细胞。因此研究人员通过分子生物学检测发现ALS疾病模型小鼠脊髓的神经元中NKG2D配体表达增加，免疫荧光实验也发现神经元与NKG2D配体的共标也增加。病毒沉默NKG2D后ALS模型小鼠的运动神经元数量增加，这些结果表明NK细胞通过对表达NKG2D配体的运动神经元发挥细胞毒性。

 

与其他中枢神经系统疾病一样，在ALS中中枢神经系统免疫细胞-小胶质细胞根据细胞自主特征和局部微环境在不同疾病阶段的发挥保护性或有害功能。

 

之前的研究表明神经胶质瘤中NK细胞调节小胶质细胞表型。那么在ALS中外周免疫细胞和中枢神经系统免疫细胞相遇后会发生什么。在结构方面，ALS模型小鼠清除NK细胞后脊髓小胶质细胞数目减少，胞体体积减少，分支增长。在分子学方面，ALS模型小鼠的小胶质细胞偏向于表达Il-6, Il-1β, TNF-α 和 NOS2等促炎症因子表达增加，而在去除NK细胞后这些促炎症因子表达降低，与此同时抗炎症因子表达增加。也就是说清除NK细胞使得小胶质细胞具有保护表型。

 

总的来说，本文发现在ALS患者和动物模型中均发现NK细胞水平的升高，这种升高依赖于趋化因子CCL2。NK细胞通过识别表达NKG2D配体运动神经元进而发挥杀伤作用。