看完新科诺奖得主的八卦，我的拳头硬了

今年的诺贝尔生理学或医学奖，颁给了发现丙型肝炎病毒的哈维·阿尔特（Harvey J. Alter）、迈克尔·霍顿（Michael Houghton）和查尔斯·赖斯（Charles M. Rice）。

但在奖项背后，还有好几个精彩八卦——比如阿尔特曾经写诗，说自己拿不到诺奖；曾经 一起拿下诺奖风向标的科学家，如今却有人得奖有人落空；还有霍顿，如果遵循他当年的“海誓山盟”，那他大概要拒领诺奖……

霍顿会拒绝诺奖吗？

2013 年，霍顿曾经因发现丙肝病毒，获得有“小诺贝尔奖”之称的加拿大盖尔德纳国际奖（Canada Gairdner International Award）。盖尔德纳奖设立于 1959 年，每年授予 3～6 位在医学领域有突出贡献的科学家，是最富盛名的生物医学国际奖项之一。

然而，面对这份“准诺贝尔奖”的荣誉（以及 10 万加元的奖金），霍顿却婉言谢绝了。他在邮件中表示，拒绝获奖的原因是团队中的两位重要成员朱桂霖（Qui-Lim Choo）和郭劲宏（George Kuo）没有一起获奖。在 3 人近 7 年的密切合作中，他们发现病毒、一起研发血检方法、确定药物靶点等。霍顿认为， 他们同样为丙肝病毒的发现做出了重要贡献，因此他接受这个奖是“不公平的”。

郭劲宏、朱桂霖和霍顿的合照 | Liz Hafalia / San Francisco Chronicle

霍顿因此成为了历史上首位拒绝盖尔德纳奖的获奖者。盖尔德纳基金会主席约翰·德克斯（John Dirks）表示：“尽管很失望，但我们还是会支持获奖者的决定。”（但分明也省了一大笔钱嘛……）

事实上，早在 2000 年，拉斯克奖就颁给了发现和分离丙肝病毒的阿尔特和霍顿，但同样没有授予霍顿的这两位同事。当时，霍顿就因此而感到极度痛苦，并且决定， 如果以后再因为发现丙肝病毒而获奖、但他的同事却被排除在外的话，他就会拒绝领奖。

那么问题来了——本次获得诺奖的三个人当中，依然没有自己的两位小伙伴，霍顿会因此拒绝诺贝尔奖吗？（手动狗头）

拒绝盖尔德纳奖的霍顿 | John Ulan / ualberta.ca

对了， 霍顿现在也在研制针对新冠病毒的疫苗。他的研究团队正致力于研发“蛋白亚单位疫苗”（subunit protein vaccine），这种疫苗通过病毒表面发现的蛋白质来激活免疫反应，而不需要接触整个病毒本身。

“以我对丙肝病毒以及其他病原体的经验，如果你想要最好的保护性抗体反应，那么就用蛋白亚单位，” 霍顿表示，“我们可以将为丙肝病毒疫苗开发的技术进行转化，应用到 COVID 的研究上，以节约时间。”

他们与诺奖擦肩而过

2000 年的拉斯克奖颁给了阿尔特和霍顿，他俩如今都成了新科诺奖得主——这再一次印证了拉斯克奖的“ 诺奖风向标”称号：获得过拉斯克奖的人，很有可能获得诺贝尔生理学或医学奖。

另一位新科诺奖得主查尔斯·赖斯，其实也获得过拉斯克奖。 2016 年，拉斯克奖再次颁给了与丙肝病毒有关的研究：与赖斯共同获奖的，还有拉尔夫·巴滕施拉格 （Ralf Bartenschlager） 和迈克尔·索菲亚（Michael Sofia）——对，但这次只有赖斯获得了诺奖，另两位与之擦肩而过。

2016年的拉斯克奖，授予了拉尔夫·巴滕施拉格 （左）、查尔斯·赖斯（中）和迈克尔·索菲亚（右）| laskerfoundation.org

本届诺奖得主都干了啥呢？阿尔特在输血相关肝炎中发现了未知病毒的踪迹，霍顿分离并找到了这种病毒，它后来被命名为丙型肝炎病毒。赖斯则制作出了有自我复制能力的病毒拷贝，证明了它的确可以引发肝炎。

那么，没得奖的人呢？

近乎在三位诺奖得主进行研究的同时期，拉尔夫·巴滕施拉格在德国开展了对丙肝病毒复制的研究， 建立了丙型肝炎病毒在组织培养中的亚基因组复制子系统。当时，这种自我复制的 RNA 系统不一定能产生有传染性的病毒；后来他们改进了系统，使得病毒可以在生物体中复制。

迈克尔·索菲亚则参与开发了一种神药——索非布韦。在这种药物出现之前，治疗丙肝的用药周期长达半年到一年，患者也要忍受巨大的副作用。而索非布韦每天只需用一次；与其他抗丙肝药物联合使用，仅需 3 个月，丙肝治愈率就近乎 100%。[2]

索非布韦 | overthcounterr

对了，索非布韦专利属于药企吉利德——也就是做了瑞德西韦的那家。吉利德当年给神药索非布韦的定价是每粒 1000 美元，引发了巨大争议。

大赚特赚，却也官司缠身

首次分离出丙肝病毒的，除了获得诺奖的霍顿，其实还有曾在 CDC（美国疾病控制与预防中心）的 丹尼尔·布拉德利（Daniel W. Bradley）。

1977 年，布拉德利开始尝试分离丙肝病毒，并在几年之后获得成功。而后，霍顿所在的凯龙制药公司（Chiron）与布拉德利所在的CDC开展了合作关系——1987 年，根据布拉德利提供的丙肝病毒样本，凯龙公司成功克隆了一份该病毒，并以此开发了一种新的技术，可以在血液中检测丙肝病毒、制作疫苗等等，还为此申请了专利。基于这项专利的血液检测，被用来检验美国以及许多其他国家的捐献血液，凯龙公司也因此大赚特赚。

不过，布拉德利与霍顿共同获得了2013年的盖尔德纳奖——对，就是霍顿拒领的那个 | gairdner.org

然而，在申请专利时，凯龙公司只将自家公司的研究人员（其中就包括新科诺奖得主霍顿）列为共同发明者， 但却没有写上布拉德利的名字。于是，布拉德利向凯龙公司提起诉讼。

1990 年，布拉德利与凯龙公司达成了协议：为 “表彰布拉德利在‘非甲非乙型肝炎病毒’研究中做出的贡献”， 凯龙公司需在 5 年内，每年赔偿布拉德利 67500 美元，并允许布拉德利参与该公司与联邦政府为期 5 年的丙肝病毒研究项目；不过，丙肝病毒血液测试的专利仍为凯龙公司所有……

这不是凯龙公司惹上的唯一一个官司。就丙型肝炎（HCV）的产品， 他们还曾向罗氏制药公司提起专利侵权诉讼，最后达成协议：罗氏制药公司同意从凯龙公司购买关于 HCV 和 HIV 病毒的全球半独家核酸检测（NAT）专利。

“五十年前就有拿诺奖的机会”

哈维·阿尔特则写过回忆录[6]。他在回忆录里讲到，其实 自己在五十年前就有一个拿诺奖的机会……

那个时候他本来是个临床医生，但是对医学研究也感兴趣，于是非正式地加入了巴鲁克·布伦伯格（Baruch Blumberg）的实验室，搞脂蛋白多态性的研究。

后来，布伦伯格获得了1976年的诺贝尔奖 | Wikimedia Commons

有一天，哈维发现一个样本对正常染脂的苏丹染色剂没有反应，毫不上色，却被蛋白质副染色剂染得血红。他追查了样本来源，找到这个反应的双方——一个是来自血友病患者的血清，另一个是当天轮值到的人群血液样本，碰巧是个澳大利亚原住民。

结论是， 这个原住民的血里应该有什么特别的抗原，引发了十分激烈的免疫反应，所以才染得这么红。

布伦伯格研究遗传，哈维研究血液，俩人都不知道这是啥；沿着血液病方向研究，他们发现，这个抗原在原住民里的比例高达 10%，健康美国人却只有 0.1%；而且，白血病患者也有 10% 检出了这个抗原。当时他们怀疑这是一个能导致白血病的病毒，计划做电镜看一下， 但是因为各种耽搁没做成。

假如那个时候做了的话，他们就会发现，这个抗原，是那个年代病毒学界的圣杯（之一）： 传说中的乙型肝炎病毒表面蛋白……

电镜下的乙型肝炎病毒 | PHIL

第二年，布伦伯格跳槽了，要换城市，问哈维要不要一起跟着来。哈维考虑再三，最后还是拒绝了，决定把自己临床的培训给弄完，接着当医生。

后来，布伦伯格继续追这个抗原，五年后当然还是发现了这就是乙肝表面蛋白。于是， 布伦伯格获得了 1976 年的诺贝尔生理学或医学奖，哈维则错过了。

但其实也不是真的错过，等到这个蛋白被确认和乙肝有联系的时候，大家又想起了哈维。NIH（美国国立卫生研究院）打电话过来，说你愿不愿意回来继续做肝炎病毒的研究，哈维答应了。

十年后，他们发现了一种非甲非乙的肝炎。

二十年后，他们确认了这是一种新的肝炎病毒并命名为丙肝。

五十年后， 他人生里第二个诺奖机会成为了现实 _(:з)∠)_

“我自己的诺奖是没有了”

阿特尔发现丙肝病毒的过程充满曲折。当时，他的实验室已经很明确地知道有一种非甲非乙的肝炎病毒存在，但就是 死活分离不出来这个病毒本身。1988 年的时候，阿特尔气得快要崩溃了，甚至为此写了一首诗：

渣翻，强行押韵，请以左滑的原文为准[6]

可能是这首诗打动了天上的肝神，就在这一年，生物医药公司凯龙的研究者 迈克尔·霍顿说找到了这个病毒的本体，还开发出了分析手段。哈维表示不相信，把随机样本板子寄了过去，结果霍顿只用了一天的时间，就正确鉴别出了所有的真样本，假的一个都没中招。

于是，哈维以史上最快速度组织实验，确证了这真的是真货，成果发表在了《新英格兰医学杂志》上。

事后哈维又写了一首诗，发牢骚说 为什么最终找到病毒的不是自己，诗名叫“There's No Sense Chiron Over Spilt Milk”。诗的结尾是——

对于凯龙我没有什么怨恨

支持了我的假说就算是开心

只能当第二名我也没什么遗憾

起码还能回实验室做血库血清

我自己的诺奖是没有了

但前面总还有另一个病毒的

事后来看，阿尔特这真是一口毒奶，给自己奶出了个诺贝尔奖……

“这不是我的梦”

但这些并不是阿尔特的理想人生。 他在回忆录里说，生物/医学是他小时候的第二兴趣，他的第一感兴趣的是…… 棒球。

他说，自己那会儿要是能进布鲁克林道奇队的话，毫不犹豫就会转头放弃学医。

未能实现梦想的诺奖得主阿尔特 | NIH History Office

然而，阿尔特小时候长得干瘦干瘦，完全没有运动细胞，不但无法实现自己的棒球梦想，而且 在小学的时候被分到了所谓的“健康班”——第一眼看上去好像还挺照顾的，但是你想想，一个小孩被强行和“正常”的同学分开，塞进全是“非正常”同学的新班里，会感受到怎样的心理阴影……如果说在原来的班里还有可能正常和同学交往，在“健康班”里基本上是自卑加上被全校歧视吧。

不过，顽强的阿尔特把受孤立的环境和被打垮的自尊心都变成了闷头读书的动力， 结果跳了一级提前逃出来了。代价是他整个中学期间也没有学会如何社交，派对啊电影啊啥的统统都没碰过……

后来，阿尔特则想当临床医生开诊所……总而言之， 搞科研从来都不是他的梦想，各种差错和回头路之后才成了研究者。所以，在回忆录的最后，他写了一段很过分的话（注：写这段的时候，他还没拿诺奖，但已经拿了拉斯克奖了。）——

我的人生是一场梦，唯一的问题是这不是我的梦。我从没梦过自己当研究者，我从来没有梦见过做出新发现或者拿大奖，这些美妙的事情我从来都没想过。 纽约皇后区的某个地方应该有个私人诊所的医生，差不多我这个年纪，把我的梦想活成了他的现实，并且咒骂说有人偷走了他自己的梦想。等我退休的时候，我会找到这个人，衷心感谢他把他的梦给了我。我自己都梦不到这么好的梦。